Onkogyn.cz

0

Zdůvodnění

Karcinom ovaria má nejvyšší mortalitu ze všech gynekologických zhoubných nádorů. Přes rostoucí náklady  na léčbu se v posledních 10 letech nedaří významně zlepšit 5leté přežití. Hlavní příčinou špatné prognózy je pozdní detekce onemocnění. Přes 80 % případů je diagnostikováno v pozdním stádiu (FIGO III – IV). Celkové 5leté přežití se u stádia I pohybuje okolo 90 %, u stádií pokročilých je okolo 25 %.

Vzhledem ke špatným výsledkům léčby pokročilých stádií je velká pozornost věnována možnostem vyhledávání a následné léčby časných stádií. Diskutovány jsou 2 rozdílné strategie: a) populační screening, b) screening familiárního ovariálního karcinomu, zaměřený na vyhledávání a sledování žen s vysokým rizikem rozvoje tohoto nádoru.

Do současnosti byla publikována jediná prospektivní randomizovaná studie, zaměřená na populační screening ovariálního karcinomu (OC) (3). Přes 21 tisíc žen bylo randomizováno do skupiny, která nebyla sledována a skupiny, u které byla jednou ročně vyšetřena koncentrace Ca 125. U žen se zvýšenou hodnotou Ca 125 bylo provedeno  ultrazvukové vyšetření.  Zvýšená hodnota Ca 125 v kombinaci se suspektním UZ nálezem byla indikací pro chirurgickou intervenci. Během 3letého sledování podstoupilo chirurgický výkon celkem 29 žen. Přítomnost OC byla potvrzena v 6 případech. Během celkově 7letého sledování bylo ve skupině s prováděným screeningem diagnostikováno dalších 10 OC, ve druhé skupině pak celkem 20 případů. Průměrný interval přežití pacientek s OC od randomizace byl významně delší ve skupině s prováděným screeningem (72,9 měs. vs 41,8 měs.), větší bylo i zastoupení časných stádií (FIGO I-II) OC  (31,3 % vs 10 %). Na druhé straně mezi oběma skupinami nebyl rozdíl v mortalitě na OC (RR 2,0; 95 % CI 0,78 – 5,13; p=0,083) ani v celkové distribuci zachycených stadií OC (p=0,171).  Navíc, na základě prováděných vyšetření bylo ve skupině se screeningem diagnostikováno pouze 6 ze 16 OC, z toho 3 ve III. stádiu.

V další prospektivní studii bylo sledováno více než 183 tisíc asymptomatických žen pomocí transvaginálního ultrazvuku během pravidelného screeningového vyšetření na karcinom děložního hrdla (14). Celkově bylo indikováno 324 chirurgických výkonů a diagnostikováno 24 zhoubných nádorů. Jako významný příznivý výstup byl hodnocen nález 17 nádorů (72,3 %) ve stádiu I. Hladina Ca 125 byla zvýšena pouze u 29,4 % případů ve stádiu I.

I přes povzbudivé výsledky je populační screening považován v současnosti většinou autorů za velmi náročný a málo efektivní, především v důsledku relativně nízké incidence onemocnění v populaci.

Druhou strategií je screening familiárních karcinomů ovaria, které tvoří asi 10 – 15 % případů. Vyšší efektivita screeningu zaměřeného na ženy se známými rizikovými faktory je umožněna častějším výskytem ovariálních karcinomů, který se v této skupině pohybuje okolo 1 / 200 za rok.

Dosavadní studie, které se zabývaly možností screeningu ovariálního karcinomu v rizikové skupině populace, přinesly nejednotné výsledky. Rozdíly jsou způsobeny především významnými odlišnostmi v protokolech: a) volba screeningové metody (Ca 125; ultrazvukové vyšetření; jejich kombinace); b) intervaly screeningových vyšetření (12 versus 6 měsíců); c) indikace ke konziliárnímu vyšetření (jedna zvýšená hodnota Ca 125; vzestupný trend Ca 125; patologický nález na ultrazvuku; přetrvávající patologie na ultrazvuku), d) celková doba sledování; e) velikost souboru (řádově od několika set do stovek tisíc); f) umístěním center (ambulantní gynekolog; onkogynekologické lůžkové oddělení; centra pro preventivní onkologii). g) kritéria pro zařazení do sledování, resp. stupeň rizika, h) metodika zpracování výsledků (vyřazení karcinomů diagnostikovaných při 1. screeningovém vyšetření). 

Již v roce 1993 referoval Bourne o dobrých výsledcích ultrazvukového transvaginálního vyšetření u 1601 ženy s rodinou anamnézou karcinomu ovária (15). Diagnostikováno bylo 6 případů ovariálních karcinomů, z toho 5 ve stádiu Ia a jeden ve stádiu III.

Dorum a kol. pulikovali v roce 1999 výsledky sledování 845 žen se zatíženou osobní (91) a rodinnou anamnézou pomocí transvaginálního ultrazvuku, stanovení Ca 125 a mamografie (6). Během screeningu bylo odhaleno 16 případů ovariálního karcinomu, z toho však 14 při vstupním vyšetření (9 v pokročilém stádiu) a pouze 2 během dalšího sledování (jeden ve stádiu III, jeden border line ve stádiu I).

Další velká studie z roku 2000 referovala o výsledcích screeningu pomocí transvaginálního ultrazvuku u skupiny 14.469 asymptomatických žen a rodinnou anamnézou ovariálního karcinomu (9). Celkem 180 pacientek bylo indikováno k chirurgickému výkonu. Bylo diagnostikováno 17 případů karcinomu ovária, z toho 11 ve stádiu I, 3 ve stádiu II a 3 ve stádiu III. V průběhu studie byly zjištěny čtyři intervalové karcinomy, všechny ve stádiu III. Senzitivita a specificita ultrazvukového vyšetření dosáhla 81 %, resp. 98,9 %, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty 9,4 % a 99,97 %.

Další studie využila data z registru familiárního ovariálního karcinomu ve Velké Británii (UK Familial Ovarian Cancer Register)(7). Kritériem pro zařazení byl výskyt 2 a více karcinomů ovária v rodině. Relativní riziko karcinomu ovária u žen mladších 50 let dosáhlo 16,0 (95 % CI 6,4 – 32,9); celkově bez ohledu na věk 7,18 (95 % CI 3,82 – 12,3). Významným výsledkem je zjištěné vysoké riziko u skupiny s negativním nálezem mutací BRCA1 a BRCA2, které dosáhlo pro karcinom ovária 11,59 (95 % CI 3,12 – 29,7), pro karcinom prsu 3,32 (95 % CI 1,52 – 6,31). Z výsledků je zřejmé, že i při negativitě vyšetření na dvě nejčastější mutace tumorsupresorových genů  (BRCA1 a 2) mají ženy se zatíženou rodinnou anamnézou výrazně zvýšené riziko vzniku ovariálního karcinomu ve srovnání s populací.

V roce 2003 byly publikovány výsledky ze dvou pracovišť ve Velké Británii (Ovarian Screening Clinic a Kings College Hospital), kde bylo vyšetřeno 2500 asymptomatických žen s výskytem alespoň jednoho případu ovariálního karcinomu u příbuzných prvního nebo druhého stupně (8). Vyšetření zahrnovalo jednorázový odběr Ca 125 a ultrazvukové transvaginální vyšetření. Chirurgická intervence byla indikována pouze na základě ultrazvuku, hodnoty tumor markeru byly analyzovány až retrospektivně. Celkem bylo diagnostikováno 11 zhoubných nádorů ovária, z toho 7 (64 %) ve stádiu I, čtyři z nich border-line nádory. V dalším sledování s odstupem 1 – 9 let po ukončení screeningu bylo nalezeno 8 zhoubných nádorů, všechny v pokročilém stádiu. Kalkulovaná senzitivita ultrazvukového vyšetření dosáhla 92 % (95 % CI, 76 – 100), specificita 97,8 %.

V letech 1994 – 2000 sledovali holandští autoři skupinu 383 žen se zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu, z toho u 152 byla prokázána mutace genu BRCA1 nebo BRCA2 (13). S využitím stanovení Ca 125 a transvaginálního ultrazvuku v intervalech 12 měsíců nebyl nalezen žádný případ ovariálního karcinomu, chirurgická intervence však byla pro suspektní nález indikována u 20 žen (27 %). Jeden případ intervalového primárního peritoneálního karcinomu byl diagnostikován u ženy 14 měsíců po provedené profylaktické adnexektomii. Je však třeba zdůraznit, že kromě malého souboru je limitací skutečnost, že 133 žen podstoupilo na základě výsledků mutační analýzy profylaktickou adnexektomii.

Recentní práce z letošního roku vychází ze sledování kohorty 1110 žen se zvýšeným rizikem vzniku ovariálního karcinomu po dobu 3 let pomocí stanovení Ca 125 a/nebo transvaginálního ultrazvuku v intervalech 12 měsíců (11). Celkem bylo diagnostikováno 13 maligních epiteliálních nádorů ovária, z toho jeden border-line, 50 % v časném stádiu (tři ve stádiu I, dva ve stádiu II) a 50 % v pokročilém stádiu (čtyři ve stádiu III a jeden ve stádiu IV). Další tři intervalové nádory nebyly zjištěny screeningovými metodami – dva ve stádiu III, a jeden ve stádiu IV. Ve 29 případech byl  na základě falešně-pozitivních výsledků proveden chirurgický výkon bez zjištění karcinomu ovária. Design studie byl v literatuře kritizován z několika důvodů: a) není uveden interval mezi pozitivním výsledkem screeningu a diagnostickým výkonem; b) nejsou uvedena standardní kritéria pro ultrazvukové vyšetření, které bylo prováděno ve 3 centrech; c) není uveden interval dosažený interval screeningových vyšetření (17). Nejzávažnější výhradou je špatná compliance protokolu, který dle počtu zařazených žen předpokládá provedení více než 6000 vyšetření, v publikaci jsou však uvedena data ze 3701 ultrazvukového vyšetření a 2617 stanovení Ca 125. Nejistota o dodržování protokolu vyplývá i z malého počtu chirurgických intervencí.

Do další studie publikované v letošním roce byly zařazeny asymptomatické ženy s výskytem alespoň jednoho případu ovariálního karcinomu u příbuzných prvního stupně (10). Do studie bylo zařazeno 4526 žen, které byly sledovány pomocí transvaginálního ultrazvuku v intervalu 6 měsíců. Na základě předem definovaných ultrazvukových kritérií bylo pro perzistující nález provedeno 49 chirurgických zákroků. Diagnostikováno bylo 37 benigních ovariálních nádorů a 12 zhoubných nádorů: vejcovod (n=4; IIIC), primární peritoneální karcinom (n=1, IIIA; n=2, IIIB;  n=1, IIIC),  epiteliální ovariální karcinom (n=1, IIIA; n=1, IIIB) a endometriální adenokarcinom (n=2, IA). Celkem u 184 žen byla provedena profylaktická adnexektomie s neočekávaným nálezem 2 případů primárního peritoneálního karcinomu (IIIA, IIIB). Do studie nebyly zařazeny případy diagnostikované při vstupním vyšetření.

Na základě publikovaných dat lze vyvodit několik závěrů: 1) snaha o vyhledávání a sledování žen se zvýšeným rizikem ovariálního karcinomu na základě zatížené rodinné a osobní anamnézy je racionálním postupem ve snaze o zlepšení výsledků léčby ovariálního karcinomu 2) dosavadní diskrepantní výsledky studií, které se zabývaly screeningem familiárního ovariálního karcinomu jsou způsobeny celou řadou faktorů, především výběrem screeningových metod a zvoleným intervalem vyšetření 2) kombinace dvou screeningových metod zvyšuje senzitivitu i specificitu screeningu 3) interval screeningových vyšetření 12 měsíců je nedostatečný (svědčí o tom vyšší počet intrevalových karcinomů) 4) počet chirurgických intervencí je závislý na kvalitě ultrazvukového vyšetření (dokladem je rozdílné procento pacientů indikovaných k chirurgické intervenci)