Nejnovější a nejspolehlivější metodou ochrany proti HPV infekci je očkování. Po očkování dojde k rozvoji obranyschopnosti proti konkrétním typům viru obsaženým ve vakcíně. Vakcíny obsahují pouze obaly virů, neobsahují virovou genetickou informaci, která je nutná pro rozvoj infekce, nemohou proto způsobit onemocnění. Konstrukčně jde navíc o vysoce moderní typy očkovacích látek s nízkým výskytem nežádoucích reakcí.
Všechny používané vakcíny působí na nejčastější rakovinotvorné typy HPV – HPV 16 a HPV 18. Ochrana proti těmto typům je absolutní. HPV 16 a HPV 18 jsou příčinou asi 70 % rakoviny děložního hrdla.
Všechny tři dostupné vakcíny (Cervarix, Gardasil 9, Silgard) mají navíc i různě vyjádřený podíl přídatné ochrany, která je buď podmíněna obsahem dalších rakovinotvorných typů HPV, nebo je způsobena tzv. zkříženou ochranu. Zkřížená ochrana může významně zvýšit účinek vakcíny. Gardasil 9 a Silgard navíc brání i vzniku vysokého procenta nezhoubných pohlavních bradavic.
Vakcíny snižují i riziko rozvoje závažných předrakovinových změn a rakoviny řitního svěrače, pochvy a zevních rodidel a rozvoj všech stupňů předrakovinových změn děložního hrdla. Jsou velmi bezpečné a rizika jejich podání jsou minimální. Očkování provádějí praktičtí lékaři pro děti a dorost a gynekologové. Injekce se aplikuje do ramenního svalu. Nejlepších výsledků a současně nejvyšší spolehlivosti je dosaženo u jedinců, kteří se ještě s HPV infekcí nesetkaly. Právě proto je očkování v ČR plně hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění pro dívky i chlapce mezi 13. a 14. rokem života.
Každá žena, která byla očkována, má výrazně snížené riziko vzniku rakoviny děložního hrdla, přesto se u ní rakovina může objevit, protože žádná vakcína nechrání úplně proti všem rizikovým typům HPV. Je tedy nutné, aby i očkovaná žena dále docházela na pravidelné gynekologické preventivní kontroly. Kombinace očkování a pravidelných gynekologických kontrol je nejspolehlivější metodou k prevenci rakoviny děložního hrdla.