Onkogyn.cz | Co můžeme nabídnout zdravým nosičkám a nosičům mutací?

0
Onkogyn.cz > Pro lékaře > BRCA / Dědičné syndromy

Pravděpodobnost přenosu zárodečné mutace genů BRCA1/2 od rodičů na děti je 50 %. Pozitivně testované rodiny, včetně zdravých jedinců, jsou referovány do specializovaných center v Praze (Komplexní onkologické centrum 1. LF UK – http://www.koc.cz) a v Brně (Masarykův onkologický ústav – http://www.mou.cz). 

Dispenzarizace by u zdravých nosičů mutací měla začínat minimálně ve věku o deset let nižším než je nejnižší věk v době diagnózy karcinomu v rodině, nebo ve věku 20 let. Součástí péče o dosud zdravé nosiče je intenzivní sekundární prevence s cílem diagnostikovat nádor v raném stádiu. Doporučováno je samovyšetření prsů jednou měsíčně, klinické vyšetření každých 6-12 měsíců zahrnující sonografii prsů a vaginální sonografii včetně vyšetření parenchymových orgánů břišní dutiny a okolí velkých cév, každoroční mamografické vyšetření od věku 30 let, vyšetření markeru CA125 (každých 6-12 měsíců), test na okultní krvácení do gastrointestinálního traktu každoročně od 45 let a od 45 let v tříletých intervalech kolonoskopie. U mužských nosičů mutace dále fyzikální vyšetření prostaty, specifický prostatický antigen a sonografické vyšetření prostaty (tabulka). Uvedené postupy vycházejí z konsensu českých odborníků zabývajících se hereditárními formami karcinomu prsu a vaječníků [Bartoňková et al., 2003]. Dosud nebylo definitivně potvrzeno, zda jsou u žen podstupujících tuto dispenzární péči nádory diagnostikovány v časnějších stádiích. 

Stále větší důraz je kladen na prevenci primární – postupy, které by snižovaly riziko vzniku nádoru. Opatření týkající se životního stylu jsou nespecifická, jde především o omezení kouření a konzumace alkoholu.

Velmi intenzivně byla v profylaxi ovariálního karcinomu u nosiček mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 diskutována úloha orální hormonální kontracepce (OC), která je považována za protektivní faktor u sporadického karcinomu ovarií.

Vzhledem k protichůdným závěrům dvou dostupných studií není OC u nosiček mutací doporučována k prevenci ovariálního karcinomu, není však ani kontraindikována jako metoda kontracepce.

Studována je i možnost chemoprevence karcinomu prsu. Zájem se soustředil především na tamoxifen a jeho deriváty. Protektivní efekt tamoxifenu byl pozorován u nosiček mutací genu BRCA2 (RR = 0,38), nikoli však u žen s mutacemi genu BRCA1 (RR = 1,67). Užívání modulátorů estrogenních receptorů však snižuje riziko metachronního karcinomu prsu o 75 %. Je však třeba rozsáhlejších studií k řádnému posouzení protektivního účinku antiestrogenů. Testovány byly i retinoidy a fytoestrogeny, bez vlivu na incidenci karcinomu prsu. Naopak inhibitory cyklooxygenáz se zdají být slibnými prostředky profylaxe. V současné době probíhá ve světě několik randomizovaných placebem kontrolovaných studií zjišťujících profylaktický efekt LHRH analogu goserelinu v kombinaci s raloxifenem nebo tibolonem.

Nejvýrazněji snižují pravděpodobnost výskytu karcinomu prsu nebo vaječníků profylaktické chirurgické výkony. Profylaktická adnexektomie [Cibula et al., 2004] snižuje u nosiček mutací genů BRCA1 a BRCA2 riziko vzniku karcinomu vaječníků o 97 % (nesnižuje riziko tzv. primárního peritoneálního karcinomu, který má stejné biologické vlastnosti jako serózní ovariální karcinom) a riziko karcinomu prsu o 50 % (v důsledku estrogenní deplece). Doporučený věk k provedení tohoto zákroku je mezi 35. a 40. rokem věku, kdy riziko nádorového onemocnění strmě stoupá. Do tohoto věku by žena měla dokončit také svůj reprodukční plán. Po adnexektomii je možné krátkodobě podávat hormonální substituci bez vzestupu rizika karcinomu prsu.

U nosiček mutace genu BRCA1/2 neexistuje dosud jasný postoj k provádění profylaktické hysterektomie zároveň s adnexektomií. Tuto možnost je vždy třeba diskutovat s pacientkou. Podpůrnými argumenty jsou snížení rizika vzniku karcinomu děložního hrdla a sliznice děložní, exaktní odstranění i intramurálních částí vejcovodů a možnost užívat tamoxifen (jako profylaxi u nosiček mutace genu BRCA2 nebo v rámci terapie případného karcinomu prsu) a ERT bez nežádoucích účinků na endometrium. Proti hovoří delší hospitalizace a hrozící komplikace spojené s rozsáhlejším operačním výkonem. Podmínkou operace je písemný informovaný souhlas s rozsahem výkonu. Proběhne-li profylaktická operace v onkogynekologickém centru, může být součástí pozitivního reverzu i souhlas s provedením kompletní stagingové operace při peroperačním nálezu ovariálního karcinomu (ověření peroperační histologií).

Preferujeme laparoskopické a laparovaginální techniky. Rozhodne-li se pacientka pro hysterektomii, pak TLH nebo LAVH dle velikosti dělohy. Přeje-li si pacientka dělohu zachovat, je třeba, pokud je to technicky možné, resekovat i rohy děložní se snahou o odstranění intramurálního úseku vejcovodů, není-li to technicky možné, pak je třeba resekovat vejcovody co nejblíže rohům děložním. Ligamentum suspensorium ovarii má být přerušeno 1-2 cm od okraje ovária. Součástí výkonu je laváž dutiny břišní a pečlivá explorace případně i biopsie peritoneálních povrchů a detailní popis v operačním protokolu. Podmínkou histologického zpracování preparátu je sériové mikroskopické vyšetření ovárií a vejcovodů v řezech po 2mm k vyloučení případného okultního (mikro)karcinomu.

Bilaterální profylaktické mastektomie snižuje incidenci karcinomu prsu o 90-95 %. Zbytkové riziko je dáno technickou nemožností zcela exaktně odstranit tkáň mléčné žlázy. Samozřejmostí by měla být navazující rekonstrukční operace příslušnými technikami.

 Vyšetření  Od věku  Frekvence
 Ženy, nosičky mutací    
 samovyšetřování prsů  21  1x měsíčně
 klinické vyšetření prsů  21  1x za 6 měsíců
 ultrazvuk prsů  21  1x za 6 měsíců
 mamografie  30  1x ročně
 NMRa prsů  21  1x ročně
 UZ (abdom. + TVUZ)  21  do 35 let 1x ročně, nad 35 let 1x za 6 měsícůb
 nádorové markery CA 125, CEA, CA 15-3  21  do 35 let 1x ročně, nad 35 let 1x za 6 měsícůb
 test okultního krvácení (Hemokult)  45  1x ročně
 kolonoskopie  45  1x za 3 roky
 kožní vyšetření  21  1x ročně
 Muži, nosiči mutací    
 samovyšetření prsů  20  1x za 3 měsíce
 test okultního krvácení (Hemokult)  45  1x ročně
 CEA, CA 19-9, PSA  45  1x ročně
 kolonoskopie  45  1x za tři roky
 vyšetření per rectum  45  1x ročně
 UZ břicha  45  1x ročně
 kožní vyšetření  21  1x ročně

Tabulka:  Doporučené dispenzární schéma pro nosičky a nosiče mutací genů BRCA1 a BRCA2 [Bartoňková et al., 2003]. a NMR – nukleární magnetická rezonance, b u žen po adnexektomii 1x ročně.